Mutações em mosaico revelam novos insights sobre o transtorno bipolar

Resumo:Os pesquisadores descobriram novos entendimentos sobre os mecanismos genéticos por trás do transtorno bipolar (DB).

A equipe se concentrou nas variantes do mosaico – novas mutações que ocorrem durante os estágios de desenvolvimento. Eles descobriram que os participantes com BD possuíam variantes em mosaico enriquecidas em genes relacionados a distúrbios do desenvolvimento e transtorno do espectro autista.

Além disso, mutações heteroplásmicas significativas em genes de tRNA mitocondrial foram encontradas em participantes com BD.

Fatos principais:

Fonte:Universidade de Juntendo

O transtorno bipolar (TB) é uma condição psiquiátrica importante que aflige cerca de 1% das pessoas. Os sintomas de TB incluem início súbito de humor depressivo com perda de interesse que se alterna com um estado maníaco de hiperatividade.

O sofrimento dos pacientes e o custo social desse distúrbio requerem o uso de gerenciamento terapêutico contínuo. Os medicamentos atuais - embora vitais para pacientes com DB - não são soluções perfeitas, dados seus possíveis efeitos colaterais e resistência ao tratamento. Isso requer o desenvolvimento de melhores terapêuticas para BD, incluindo medicina de precisão.

Um grande obstáculo a esse processo, no entanto, reside em nossa compreensão limitada dos mecanismos biológicos subjacentes ao TB, ou seja, sua patogênese e a arquitetura genética das pessoas com TB.

Vários estudos relacionaram o BD com mutações hereditárias, mas estudos genômicos recentes agora estão se concentrando nas variantes do mosaico somático - novas mutações que ocorrem durante os estágios de desenvolvimento - como outro possível mecanismo por trás de distúrbios psiquiátricos como o BD.

Em um novo estudo publicado na Molecular Psychiatry em 30 de maio de 2023, uma equipe de pesquisadores liderada pelo professor associado Masaki Nishioka, da Universidade Juntendo, no Japão, investigou a associação entre variantes em mosaico e o risco de TB. A equipe de pesquisa incluiu o Dr. Tadafumi Kato, também da Juntendo University, e o Dr. Atsushi Takata do RIKEN Center for Brain Science.

"A maioria das análises que exploram os mecanismos genéticos da BD envolvem a extração de informações de mutações que são compartilhadas entre todas as células dos pacientes. No entanto, mutações de mosaico de novo ou mutações somáticas, que surgem durante o desenvolvimento, não são compartilhadas entre todas as células.

"Sabemos muito pouco sobre como essas mutações influenciam doenças como o BD. Portanto, para nosso estudo, levantamos a hipótese de que variantes deletérias do mosaico de novo (mDNVs) nos genes associados a distúrbios do desenvolvimento podem ter um papel na patologia do BD", explica o Dr. Nishioka.

A equipe recrutou 235 participantes com BD e 39 participantes de controle sem transtornos psiquiátricos. Eles coletaram amostras de sangue ou saliva dos participantes e analisaram o DNA extraído dessas amostras usando sequenciamento de exoma profundo (DES) para detectar variantes de mosaico que se originaram durante o desenvolvimento inicial.

Os participantes com BD tinham variantes em mosaico enriquecidas em genes responsáveis ​​por causar transtornos do desenvolvimento (DD) e transtorno do espectro autista (ASD). Além disso, as proteínas codificadas pelos genes DD/ASD com as proteínas das variantes do mosaico estavam intimamente ligadas e tinham mais interações proteína-proteína do que o esperado.

Surpreendentemente, a equipe também encontrou mutações heteroplásmicas significativas (outra classe de variantes em mosaico) em genes mitocondriais de tRNA de participantes com BD. Para referência, algumas mutações de tRNA são conhecidas por serem patogênicas para outras doenças.

De fato, dois participantes com mutações de tRNA mitocondrial tiveram variantes m.3243 A > G recorrentes, que são conhecidas por serem as principais variantes causais de doenças mitocondriais, MELAS, que é um distúrbio grave do desenvolvimento neurológico.

Essa descoberta complementa outros estudos que descobriram que pacientes com doenças mitocondriais frequentemente apresentam sintomas de transtorno bipolar ou esquizofrenia.

Além disso, ambos os conjuntos de variantes deletérias do mosaico – mDNVs e variantes de tRNA mitocondrial – estavam ausentes ou raramente observados nos participantes de controle. Esses resultados indicam que os mecanismos moleculares subjacentes ao DD/ASD também podem contribuir para o BD de maneira comprometida por meio de mutações em mosaico.